Toidulisandid COVID-19 pandeemia kontekstis

1. Kontekst

1.1 Kliinilised ilmingud [1]

Koroonaviiruste (CoVs) perekond on ääretut mitmekesine, koosnedes plussahelalistest üheahelalise RNA-ga viirustest. COVID-19 viirus levib peamiselt piisknakkusena sülje või ninaeritise kaudu, kui nakatunud inimene köhib või aevastab.

COVID-19 peiteperiood on reeglina kuni 14 päeva pärast kokkupuutumist, enamikul juhtudest avaldub haigus umbes 4 või 5 päeva pärast kokkupuutumist.

Enamik COVID-19 viirusega nakatunud inimestest kogeb kerget või mõõdukat hingamisteede haigust ja paraneb ilma eriravi vajamata. Alguses olid haigusele iseloomulikud tunnused kolmejärguline palavik, köha ja hingeldus. Ühendriikide haiguste tõrje ja ennetamise keskus (CDC) lisas hiljem sellesse loendisse külmavärinad, lihasvalu, peavalu, kurguvalu ning maitsemeele ja lõhnataju kadumise (neuroloogilised ilmingud). [2]

Tänaseks on registreeritud vähemalt 26 erinevat kliinilist ilmingut ning haiguse tõsidus võib varieeruda asümptomaatilistest patsientidest kuni raskekujulise kopsupõletiku juhtudeni, mis võivad lõppeda surmaga.

Kirjeldatud on erinevaid COVID-19 põhjustatud tüsistusi, eelkõige hingamispuudulikkust, mille peamine tüsistus on äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), samuti on registreeritud kardiaalseid ja kardiovaskulaarseid ning tromboemboolseid, neuroloogilisi ja põletikulisi tüsistusi.

Taastumisaeg pärast COVID-19 põdemist varieerub suuresti ning sõltub lisaks haiguse tõsidusele vanusest ja kaasnevatest haigustest. Haigust kergelt põdenud inimesed taastuvad ootuspäraselt suhteliselt kiiresti, samal ajal kui haigust raskelt põdenud vajavad taastumiseks rohkem aega (nt kaks kuni kolm kuud).

1.2. Bioloogilised markerid [1]

COVID-19 tõttu haiglasse paigutatud patsientide laboratoorsetel uuringutel saadud tavapäraste leidude hulka kuuluvad lümfopeenia, aminotransamiinide taseme tõus, laktaadi dehüdrogenaasi taseme tõus, põletikumarkerid (nt ferritiin, C-reaktiivne valk ja erütrotsüütide settekiirus) ning kõrvalekalded vere hüübimisel.

2. Epidemioloogiline olukord Euroopas [3,4]

31. detsembril 2019 teatas Hiinas Hubei provintsis asuva Wuhani linna munitsipaaltervishoiu komisjon teadmata etioloogiaga 27 kopsupõletiku juhtumiga klastrist (sealhulgas 7 raskekujulist juhtu).

Esimesed juhtumid Euroopas registreeriti Prantsusmaal 24. jaanuaril 2020. Selle juhtumi taustal oli reis Hiinasse, kuid üsna kiiresti teatati uutest juhtudest kogu Euroopas. 30. jaanuaril 2020 teatas Maailma Terviseorganisatsioon (WHO), et selline esimene uudse viirus põhjustatud haiguspuhang on „rahvusvahelist muret tekitav hädaolukord rahvatervishoius“.

2021. aasta veebruari lõpuks oli kogu maailmas registreeritud üle 112 miljoni haigusjuhtumi ja rohkem kui 2,4 miljonit surmajuhtumit. Euroopas on registreeritud rohkem kui 21 miljonit haigusjuhtumit ja rohkem kui 530 000 surmajuhtumit.

Kuigi mitu EL/EMP riiki on viimaste nädalate jooksul täheldanud SARS-CoV-2 juhtude üldist langust, on juhtude arv paljudes riikides suhteliselt kõrge ja mõnedes riikides väga kõrge. Suremus on vähenenud, sellele vaatamata on surve tervishoiusüsteemile suur, nagu näitavad hospitaliseerimise tõus ja intensiivravi vajavate patsientide arvu suurenemine 27 riigis.

Alates 21. jaanuarist 2021 on EL/EMP riigid täheldanud erinevatest SARS-CoV-2 variantidest põhjustatud juhtude olulist tõusu nii arvus kui ka proportsioonides. Vaatamata enamikus riikides rakendatud kohastele meetmetele on kõigi juhtumite korral progresseerunud variantide ringlus nii arvude kui ka proportsioonide osas.

3. Praegused ravilahendused [5]

Kuna praegused uuringud keskenduvad vaktsiinide tootmisele ja laialijagamisele ning tõhusatele ravivahenditele, on paljud teadlased rõhutanud ka immuunsüsteemi parandamise tähtsust erinevaid mikrotoitaineid sisaldavate toidulisandite abil.

Tänaseks on tõestatud, et kliiniliste sümptomite tõsiduses ja patsiendi taastumisel mängib märkimisväärset rolli toitumisseisund. Ravistrateegia mikrotoitainetega seisneb immuunsüsteemi positiivses muutmises.

Kogu maailmas on läbi viidud hulgaliselt kliinilisi uuringuid hindamaks ravivõimalusi koroonaviiruse 2019 (COVID-19) põhjustatud haiguse vastu. Samal ajal on kasutatud ka mitmeid toitumisteraapiaid ja alternatiivseid toetavaid ravimeetmeid, et vähendada COVID-19 patsientide suremust ägeda respiratoorse distressi sündroomi tõttu. COVID-19 kontekstis on tunnustatud paremat toitumist, mis sisaldab mikrotoitainete lisandeid immuunsüsteemi toimimise parandamiseks, kui elujõulist lähenemist nii nakkuse ennetamisel kui ka leevendamisel.

Mikrotoitainete puudus on üldiselt tavaline ohualdiste elanikkonnarühmade seas ja eriti COVID-19 patsientide hulgas ning suurendab tõenäoliselt suremuse riski.

Selles kontekstis on uuringud mikrotoitainete võimalikust rollist immuunsust tõstvate ainetena eriti olulised.

4. Toitumislahendused immuunsüsteemi tugevdamiseks

Inimese tervis ja ellujäämine on lahutamatult seotud immuunsüsteemi optimaalse toimimisega. Mehhanism on selline, et fagotsüütide abil tekib kiire kaasasündinud immuunvastus ning seejärel määrab omandatud immuunvastus ära sissetunginud patogeeni ja kohandab immuunvastuse vastavalt patogeeni eripärale.

Immuunvastus COVID-19-le on seotud follikulaarsete T-abistajarakkude kõrgema kontsentratsiooni, antikehi sekreteerivate rakkude, aktiveeritud CD4 ja CD8 T-abistajarakkude ning immunoglobuliin M (IgM) ja immunoglobuliin G (IgG) antikehadega, mis seotakse koroonaviirus SARS-CoV-2 külge. Seega kinnitavad tulemused tugeva immuunkaitse rolli COVID-19 patsientidel. [6]

Optimaalselt toimiv immuunsüsteem on tihedalt seotud keha õige varustamisega mikrotoitainetega. Kindlate mikrotoitainete tõsine puudus toob kaasa nõrgenenud immuunvastuse ja suurendab nakkustele vastuvõtlikkust. [7-10]

Vajalike vitamiinide ja mikroelementide üliolulist rolli immuunsüsteemi tugevdamisel on ulatuslikult kirjeldatud rõhuasetusega sellistel mikrotoitainetel nagu C- ja D-vitamiinid ning tsink [11-15]. Samuti on püstitatud oletus, et mikrotoitained võivad toimida sünergeetiliselt aitamaks immuunrakkudel korralikult toimida [16].

4.1. Tsingilisandi eelised – päevane annus 15 mg

Tsink on mikroelement, mis on oluline kaasasündinud ja omandatud immuunvastusega seotud rakkude säilitamisel [14]. Kaastegurina on see lahutamatuks komponendiks rohkem kui 300 ensüümis, mis avaldavad sekundaarset mõju inimese immuunsüsteemile [17,18]. Eelkõige suudab tsingilisand tõsta looduslike tapjarakkude taset, nende rakkude tähtsus seisneb peremeesorganismi kaitsmises viirusnakkuste eest [14, 19].

Tsingi kontsentratsiooni tõus rakkudes vähendab teadaolevalt ka erinevate RNA-viiruste nagu koroonaviirus SARS-CoV-2 replikatsiooni. [20-25]

Tsink mõjutab T-rakkude arengut ja aktiivsust, kuna võib vähendada hüpertsütokineemiat (tsütokiniinitormi), mida iseloomustab proinflammatoorsete tsütokiinide ja kemokiinide taseme tõus, mis toob kaasa süstemaatilise immuunvastuse halvenemise, mille tulemuseks on äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS) või hulgiorganipuudulikkus. [14, 26-27]

Tsink mängib olulist rolli epiteeli barjääride terviklikkuse seisukohalt, mis on vajalik organismi kaitsmiseks ja patogeenide sissepääsu takistamiseks [14, 28-31]. Ta on tähtsal kohal rakkudevahelistes ühendusvalkudes, mis tagavad epiteelirakkude ühendamise; tsink on vajalik epiteelikoe struktuuri jaoks ning tema funktsiooniks on toimida selektiivse barjäärina [32]. Tsingipuuduse korral rakkudevaheline ühendus katkeb, sellele järgneb koe terviklikkuse reduktsioon ja selline kahjustus võimaldab patogeenide läbipääsu [28,30,33]. Tsingilisand vastupidiselt parandab nende ühenduste toimimist [28]. Arvestades tsingi tähtsust naha füüsiliste barjääride ja limaskestade terviklikkuse säilitamisel patogeenide sissetungi tõkestamiseks [29], võib ta samuti mängida olulist rolli SARS-CoV-2 tuleneva saastumisohu vähendamisel.

Eakatel võib tsingipuudus vähendada T-rakkude reaktsioonivõimet, langetada looduslike tapjarakkude aktiivsust ja suruda alla tüümuse hormoonide taseme, luues selliselt olulise ohu hingamisteede nakkustesse haigestumiseks ja suremuseks. [27, 34-36]

Juhusliku, pime- ja platseebokontrollitud uuringu käigus, mis viidi läbi ühe aasta jooksul eakatele tsingilisandit manustades, leiti, et tsingipuudus on seotud kõrgenenud vastuvõtlikkusega haigustele ja et tsingipuudust saab toidulisandi abil ennetada. [37]

Tsingilisandit soovitatakse tarvitada ka tsingipuudusega lastel, et vähendada haigestumist alumiste hingamisteede nakkushaigustesse. [38-39]

Kliinilised uuringuandmed toetavad tsingi kasulikkust hariliku külmetusega seotud sümptomite kestvuse ja tõsiduse vähendamisel, kui võtta seda 24 tunni jooksul alates sümptomite ilmnemisest [40, 41]. Juba on esitatud andmeid selle kohta, et tsingil suurtes kogustes (75 mg/päevas) on paljulubav viirusevastane toime harilikku külmetust põhjustavate viiruste korral, sealhulgas gripiviirused, vähendades märkimisväärselt hariliku külmetuse kestust [42].

Umbes 16% kõigist alumiste hingamisteede nakkushaigustest maailmas tekivad tänu tsingipuudusele [37], vihjates võimalikule seosele selle mikroelemendi puuduse ning suurenenud SARS-CoV-2 nakkusohu ja haiguse raskekujulise progresseerumise vahel [43].

Lähtudes eelpool kirjeldatud tsingipuudusega seotud immuunsüsteemi funktsioonidest ja kliinilistest vaatlustest, kaalutakse tänu tsingi eelistele selle kasutamist COVID-19 vastu.

Vastavalt epidemioloogilistele andmetele leiab enamik COVID-19 tingitud surmajuhtumitest aset eakate hulgas, kellel on tavalised kaasuvad haigused nagu kõrgvererõhktõbi, diabeet või rasvumus [44-46]. Reeglina on selle inimgrupi seas tsingipuudus kõige laiemalt levinud [47-51], sest vananemine on seotud progresseeruva tsingihulga vähenemisega kehas mitmest tegurist tingituna, kaasa arvatud vähenenud toidutarbimine, langenud toitainete imendumise tõhusus ja ravimite kasutamine [52-53]. Samamoodi kannatavad sageli tsingipuuduse all rasvunud ja kroonilisi neeruhaigeid põdevad inimesed [53-55].

Nakkuse korral suudab organism mobiliseerida tsingivarud immuunsüsteemiga seotud esmatähtsate funktsioonide täitmiseks, mis toob kaasa tsingitaseme languse ja võimaliku tsingipuuduse teiste vähem hädavajalike funktsioonide täitmiseks nagu lõhnataju ja maitsemeele säilitamine – need meeled on COVID-19 patsientidel sageli mõjutatud [33]. Toidulisandiga on võimalik seda puudujääki tasakaalustada ja vältida eelpool kirjeldatud COVID-19 tulenevaid neuroloogilisi tüsistusi.

Vaatlusuuring näitas, et COVID-19 patsientidel on tervete kontrollisikutega võrreldes tsingi tase olulisel madalam ning et COVID-19 patsientidel, kellel on tsingipuudus (kelle tsingi tase on vähem kui 80 μg/dl), kipub olema rohkem tüsistusi ja nende haiglas viibimise periood on pikem kui nendel patsientidel, kellel tsingipuudust ei ole. [57]

Hiljutine aruanne toetab tsingi immuunsust tugevdavate omaduste olemasolu, viidates, et tsingilisand võib leevendada COVID-19 tulenevat kõhulahtisust ja respiratoorseid sümptomeid, milleks on köha, kurguvalu ja hingeldus. [56]

Hetkel on registreeritud üle 20 kliinilise uuringu, mille eesmärgiks on kasutada tsinki ennetava või ravimeetmena COVID-19 vastu võitlemisel. [58]

Muude uuringute käigus uuritakse praegu tsingi koostoimet teiste toidulisanditega nagu C-vitamiin. [59,60]

4.2. C-vitamiini (askorbiinhape) lisandi eelised – päevane annus 500 mg

Teadusliku kirjanduse rohkus toetab C-vitamiini rolli immuunsuse tugevdajana. Lisaks suurele antioksüdantsele aktiivsusele mõjutab täiendav kogus askorbiinhapet epigeneetilist regulatsiooni ja raku signalisatsiooni. [60]

Rõhutatud on C-vitamiini mitmeid immuunsüsteemi toetavaid funktsioone, sealhulgas seotus fagotsütoosiga, antikehade tootmine, immuunrakkude kasv ja toimimine ning leukotsüütide transport nakatunud kohtadesse. [61]

Nagu eelnevalt mainitud tsink, mängib ka C-vitamiin olulist rolli rakkudevaheliste ühenduste valgukomponentides, takistades patogeenide sissetungi ja struktureerides ümber epiteelkude, lisaks on tal oluline roll kahjustatud koest neutrofiilide eemaldamises, mis toob kaasa nende rakkude akumulatsiooni vähenemise ja põletikuprotsesse leevenemise. [33]

C-vitamiin mõjutab põletikuprotsessi nii, et muudab tsütokiinide tootmist, vähendab histamiinide taset, suurendab T- ja B-lümfotsüütide diferentsooni ja proliferatsiooni, tõstab antikehade hulka ning kaitseb hapniku reaktiivsete vormide kahjulike mõjude eest [62,63]. C-vitamiin suudab reguleerida tsütokiinitormi [31,64-65], millele on iseloomulik proinflammatoorse tsütokiini – interleukiin(IL)-6 – kõrge tase, mis suurendab mehaanilist ventilatsiooni vajava hingamispuudulikkuse tekke riski COVID-19 patsientidel [66].

Teisest küljest on C-vitamiini puudus COVID-19 patsientide seas tavaline. [67,68]

C-vitamiinilisandi amelioratiivset mõju ülemiste hingamisteede nakkustele ja kopsupõletikule on hästi kirjeldatud juba arvukates uuringutes [69-73]. Samuti on kinnitust leidnud, et ta vähendab hariliku külmetuse kestust ja tõsidust nii täiskasvanutel kui ka lastel [71].

Sellest tulenevalt soovitatakse C-vitamiini sisaldavat toidulisandit tõsiste alumiste hingamisteede nakkushaiguste, nagu näiteks kopsupõletik, leevendamiseks ja ühe ravimeetodina COVID-19 puhul. [56]

Hiljutise metaanalüüsi käigus leiti, et järjepidev ja regulaarne C-vitamiini lisandi võtmine ( > 200 mg) vähendab hariliku külmetuse kestust. [69]

Teine metaanalüüs [74] näitas, et 12 uuringu puhul vähendas C-vitamiini lisand oluliselt patsientide viibimist intensiivraviüksustes (ICU). Veelgi enam, kuus uuringut näitasid, et kõrged annused (1-3 g/päevas) vähendasid ICU-s viibimise pikkust märkimisväärselt. Samuti lühendas C-vitamiin mehaanilise ventilatsiooni vajaduse kestust kolme uuringu korral, kus patsiendid vajasid üle 24 h kestvat sekkumist. [74]

Inimeste peal läbi viidud kolme kontrolluuringu, kus kasutati C-vitamiini lisandit annustes 50 ja 2 000 mg/d, tulemusena registreeriti oluliselt vähem kopsupõletiku juhtusid. [72]

44 uuringul, kus kasutati C-vitamiini annuseid alates 200 mg päevas, põhinev metaanalüüs kirjeldas nii täiskasvanutel kui ka lastel hariliku külmetuse kestuse vähenemist, mis on seotud C-vitamiini rolliga immuunsüsteemi toetamisel ja tõsiste sümptomite vähendamisel. [69]

18 kliinilisel kontrolluuringul põhinev metaanalüüs näitas, et suukaudselt või veenisiseselt manustatud C-vitamiin vähendab nii intensiivraviüksuses viibimise kui ka mehaanilise ventilatsiooni kestust. [75]

COVID-19 on seotud ka mikrotrombide ja koagulopaatia tekkega [76], mis põhjustab iseloomulikku kopsupatoloogiat [77], kuid neidki sümptomeid on võimalik C-vitamiini abil leevendada [78].

Kliinilised uuringud, mille käigus uuritakse C-vitamiini konkreetselt COVID-19 kontekstis, on juba alanud [79]. Praegusel momendil (jaanuaris 2021) on clinicaltrials.gov andmetel registreeritud üle 15 uuringu, mis on kas värbamisetapis, aktiivsed või hetkel ettevalmistusetapis ning mis uurivad C-vitamiini tõhusust ravimeetmena COVID-19 nakkuse puhul.

COVID-19 kontekstis tuleks kasutada C-vitamiini mõistlikult, tagamaks, et tarbitakse terve immuunsüsteemi säilitamiseks soovitatud normkoguseid. [80]

4.3. D-vitamiini lisandi eelised – päevane annus 50 μg või 2 000 IU

Tänu selle potentsiaalsetele immunomoduleerivatele omadustele tuleb D-vitamiini lisand kasuks terve immuunsüsteemi säilitamisel. D-vitamiini retseptorid (VDR) esinevad monotsüütides, makrofaagides, T- ja B-lümfotsüütides ning teistes immuunrakkudes. Nendes rakkudes olev 25(OH)D-1a-hydroksülaas muundatakse 25-hydroksüvitamiin D [25(OH)D] aktiivseks vormiks, 1,25-dihydroksüvitamiin D on seotud omandatud ja kaasasündinud vastustega. [81]

Lisaks immuunrakkudele on VDR-e leitud ka hingamisteede epiteelrakkudes. Aktiveerituna toovad VDR-id kas oma otsese tegevusega või immuunmodulatsiooni kaudu kaasa defensiinide ja katelitsidiinide ning viirusevastaste peptiidide ekspressiooni. [82-84]

Molekulaarsest seisukohast lähtudes parandab D-vitamiin monotsüütide diferentsiooni makrofaagideks, suurendab kemotaksist, leukotsüütide kaasamist ja rakkude mikroobivastast tegevust kaasasündinud immuunsüsteemis. Peale selle parandab ta defensiinide ja katelitsidiinide tootmist ja vabastamist ning tugevdab erinevate elundite toimimisvõimet kaitsekihina. [85,86]

Seeläbi suudab D-vitamiin muuta nii omandatud kui ka kaasasündinud immuunsüsteemi ning on seotud immuuntervise ja viirusevastase kaitse erinevate aspektidega. [87-91]

Lisaks oma osakaalule rakulises ja humoraalses immuunsuses mängib D-vitamiin sarnaselt tsingile ja C-vitamiinile olulist rolli epiteeli ja endoteeli barjääride kujunemises ja säilitamises, sealhulgas kopsukoes [7, 64, 92–95). Seega kaotavad kopsud D-vitamiini puuduse korral epiteeli terviklikkuse ning muutuvad vastuvõtlikumaks põletikulistele protsessidele ja patoloogiatele nagu astma, krooniline kopsupõletik ja vähk [95].

Kliinilisest seisukohast lähtudes on D-vitamiin tuntud selle poolest, et vähendab hingamisteede nakkustesse, kaasa arvatud kopsupõletik, haigestumise riski [92]. Teisest küljest on D-vitamiini puudus seotud suurenenud vastuvõtlikkusega nakkushaigustele [96 ]. Risk ägedate respiratoorsete nakkushaiguste vallandumiseks esineb eelkõige D-vitamiini puudusega patsientidel [97].

25 randomiseeritud kontrolluuringul põhinev metaanalüüs näitas, et D3-vitamiini lisandi võtmine oli seotud ägedasse respiratoorsesse nakkushaigusesse haigestumise riski vähenemisega ning lisandi positiivset mõju täheldati isegi rohkem sekkumise alguses D-vitamiini puudulikkusega isikute puhul (sisaldus seerumis alla 25 ng/ml). [98]

Tõendid näitavad, et D-vitamiini puudus võib olla seotud COVID-19 nakatumisjuhtude suurema arvu ja põdemise raskusega, viidates sellele, et D-vitamiini lisandil võib olla ennetav ja raviv väärtus.

20 Euroopa riigis täheldati negatiivset korrelatsiooni D-vitamiini keskmise sisalduse seerumis ning COVID-19 juhtude ja suremuse vahel miljoni elaniku kohta. [99]

Rohkem kui 5000 COVID-19 patsiendiga seotud eelandmed viitasid seosele D-vitamiini puuduse ja tsütokiinitormi tõsiduse vahel, millele osutas põletikumarkeri C-reaktiivse valgu (CRP) kõrge sisaldus seerumis. [100]

Hiljutised andmed riikidest, nagu näiteks Hiina, näitasid, et suurel hulgal COVID-19-ga nakatunud inimestest on seerumis madal 25(OH)D sisaldus [56]. Lisaks toetas see uuring vastastikust seost suurenenud COVID-19 juhtude ja D-vitamiini ebapiisava taseme vahel patsientidel, kinnitades, et hiljuti Hiinas COVID-19 nakatunud kesk- ja vanemaealistel inimestel oli madal D-vitamiini tase. [56]

Šveitsis läbi viidud uuring näitas, et 27 SARS-CoV-2 positiivsel patsiendil oli 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus plasmas oluliselt madalam kui SARS-CoV-2 negatiivsetel patsientidel [101]. Need tulemused näivad toetavat Belgias 186 SARS-CoV-2 positiivse patsiendi peal läbiviidud vaatlusuuringut, kus neil, kel avaldusid kopsupõletiku sümptomid, oli 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus plasmas oluliselt madalam kui kontrollgrupil [102].

Neid uuringuid toetavad mitmed teisedki, mis näitavad, et D-vitamiini sisaldus võib olla COVID-19 tõsiduse puhul sõltumatu riskitegur [103-106].

Bioloogilisest seisukohast lähtudes näib D-vitamiini piisavusele viitav 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus seerumis (üle 30 ng/ml) olevat seotud C-reaktiivse valgu, põletikumarkeri, sisalduse vähenemisega koos lümfotsüütide taseme suurenemisega, mis viitab sellele, et D-vitamiini tase võib muuta tsütokiinitormi riski ja vähendada immuunvastust SARS-CoV-2 nakkusele. [107]

Indias läbiviidud uuring tegi kindlaks, et COVID-19 suremus oli kõrgem nende patsientide seas, kes põdesid COVID-19 raskemalt ja kellel oli 25-hüdroksüvitamiini tase madalam võrreldes asümptomaatiliste, kergelt põdenud patsientidega, kelle D-vitamiini tase oli kõrgem [108]. Samas uuringus seostati D-vitamiini puudust põletikumarkerite, sealhulgas IL-6, ferritiin ja tuumorinekroosifaktor α, kõrgema tasemega. [108]

Hispaanias läbiviidud pilootuuring tegi kindlaks, et varane suures koguses kaltsifediooli manustamine 50 hospitaliseeritud COVID-19 patsiendile vähendas oluliselt intensiivravile sattumist ja võis leevendada haiguse tõsidust. [109]

Veel üks 986 COVID-19 tõttu hospitaliseeritud patsiendiga Ühendkuningriigis läbi viidud uuring, mille käigus manustati 151 patsiendile täiendavalt kolekaltsiferooli (≥ 280,000 IU 7 nädala jooksul), leidis seose vähenenud COVID-19 suremusriskiga, sõltumata 25-hüdroksüvitamiin D lähtetasemest. [110]

Teiste uuringute käigus on uuritud erinevaid tegureid, sealhulgas suremus, sümptomitest taastumine, haiguse tõsidus, ventilatsioonide määr, põletikumarkerid nagu C-reaktiivne valk ja IL-6, vererakkude arv ja ennetav D-vitamiini hulk manustamiseks. [111-114]

Need ja rohked vaatlusuuringud koos annavad teada võimalikust seosest 25-hüdroksüvitamiin D madala taseme ning COVID-19 juhtude ja tõsiduse vahel [58].

Järjest rohkem teadusorganisatsioone kaalub praegu D-vitamiini lisandi soovitamist suure COVID-19 haigestumisriskiga isikutele.

Académie Nationale de Médecine Prantsusmaal soovitab üle 60-aastastele kiirtestimist 25-hüdroksüvitamiin D suhtes, et teha kindlaks need, kellel on suurim risk D-vitamiini puuduseks ja soovitab neil respiratoorsete tühistuste vältimiseks võtta D-vitamiini boolusannusena 50 000 kuni 100 000 IU. Samuti soovitatakse võtta alla 60-aastastel iga päev D-vitamiini koguses 800 kuni 1 000 IU juhul, kui nende SARS- CoV-2 test oli positiivne [115]. Nii Inglismaa kui ka Šotimaa tervishoiuametid soovitavad võtta tumeda nahalistel, asiaatidel ja teistel vähemusrahvuste esindajatel lisandina D-vitamiini, lähtudes tõendusmaterjalist, et neil võib muude COVID-19 riskitegurite kõrval esineda kalduvus D-vitamiini puudusele, sama suundumust on täheldatud ka Ameerika Ühendriikides [116,117].

D-vitamiini puudus on laialt levinud probleem ja sellega tuleb tegeleda mitte ainult võimaliku seose tõttu SARS-CoV-2 haigusjuhtudega, vaid ka selle tähtsuse tõttu üldtervisele.

4.4. Huvi tsink/C-vitamiin/D-vitamiin kombinatsiooni vastu

Mitmetel mineraalainetel ja vitamiinidel on antioksüdantne, immunomoduleeriv ja mikroobivastane toime, mis toetab immuunvastust SARS-CoV-2 viirusele.

COVID-19 pandeemiat arvestades muutuvad olulisteks toitained, mis suudavad optimeerida immuunsüsteemi, et seda viirusnakkust ennetada või maandada selle raskekujuliseks arenemise riski. Seega on põhiline saada ülevaade tsingi ning C- ja D-vitamiini rollist immuunvastuses viirusnakkustele.

Nii tsingi kui ka C-vitamiini lisandite andmine hospitaliseeritud patsientidele näib andvat positiivseid tulemusi. Igal juhul kujutavad nii C-vitamiini kui ka tsingilisandid endast minimaalset ohtu, kui kasutada neid nende võimaliku ennetava ja raviva toime tõttu COVID-19 vastu.

Teisest küljest on vaatlusuuringute käigus saadud küllaldaselt tõendeid seose kohta D-vitamiini puuduse ja COVID-19 haigusjuhtumi vahel.

Teaduskirjanduses väljatoodud rohked uuringud osutavad, et tsink, C- ja D-vitamiin on immuunsüsteemi lahutamatud osad ning neil on sünergeetiline toime peremeesorganismi kaitsmisel mitmes erinevas etapis, nagu näiteks bioloogiliste barjääride terviklikkuse säilitamine ning kaasasündinud ja omandatud süsteeme moodustavate rakkude toimimisvõime tagamine. Seega võib nende võtmeelementide, mis toimivad sünergias tihedate ja kleepuvate ühendusrakkudega, puudus või puudulikkus põhjustada kahjustusi limaskestarakkudes, tehes nad potentsiaalselt vastuvõtlikumaks selliste patogeenide sissetungile nagu näiteks SARS-CoV-2. [118]

Veelgi enam, kirjanduses esinev tõendusmaterjal näitab, et neist kolmest ühe või mitme elemendi puudus ohustab immuunvastust, vähendades inimese kaitsevõimet viirusnakkustele ja halvendades haiguse prognoosi.

Kokkuvõttes võib täiendav kogus C- ja D-vitamiini ning tsinki olla tõhus meetod nende piisava kontsentratsiooni kindlustamiseks organismis, säilitades selliselt optimaalse immuunsüsteemi toimimise ja omades kasuliku mõju võitlemisel sellise viirusnakkuste vastu nagu COVID-19.

---

Kasutatud allikad

[1] Kenneth McIntosh, MD, Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-clinical-features – Accessed 03 March 2021

[2] Center for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html – Accessed 27 May 2020.

[3] https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19 – Accessed 03 March 2021

[4] https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-covid-19-14th-update-15-feb-2021.pdf , Accessed 03 March 2021.

[5] A Prasansuklab, A Theerasri, P Rangsinth, C Sillapachaiyaporn, S Chuchawankul, T Tencomnao, Anti-COVID-19 drug candidates: A review on potential biological activities of natural products in the management of new coronavirus infection, Journal of Traditional and Complementary Medicine, Volume 11, Issue 2, 2021, Pages 144-157, ISSN 2225-4110,

[6] Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, et al Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat Med. 2020;26:453–455.

[7] Gombart AF, Pierre A, Maggini S. A review of micronutrients and the immune system—working in harmony to reduce the risk of infection. Nutrients. 2020;12:236.

[8] Chandra RK. Nutrition and the immune system from birth to old age. Eur J Clin Nutr. 2002;56(suppl 3):S73–S76.

[9] Alpert PT. The role of vitamins and minerals on the immune system. Home Health Care Manag Pract. 2017;29:199–202.

[10] Milner JJ, Beck MA. The impact of obesity on the immune response to infection. Proc Nutr Soc. 2012;71:298–306.

[11] McClung JP, Peterson DG. Trace elements and immune function. In: Watson RR, Zibadi S, Preedy VR, eds. Dietary Components and Immune Function. Humana press; 2010:253–262.

[12] Saeed F, Nadeem M, Ahmed RS, et al Studying the impact of nutritional immunology underlying the modulation of immune responses by nutritional compounds— a review. Food Agric Immunol. 2016;27:205–229.

[13] Wintergerst ES, Maggini S, Hornig DH. Immune-enhancing role of vitamin C and zinc and effect on clinical conditions. Ann Nutr Metab. 2006;50:85–94.

[14] Maares M, Haase H. Zinc and immunity: an essential interrelation. Arch Biochem Biophys. 2016;611:58–65.

[15] Maggini S, Wintergerst ES, Beveridge S, et al Selected vitamins and trace elements support immune function by strengthening epithelial barriers and cellular and humoral immune responses. Br J Nutr. 2007;98(suppl 1)29–S35.

[16] Chaturvedi UC, Shrivastava R, Upreti RK. Viral infections and trace elements: a complex interaction. Curr Sci. 2004;87:1536–1554.

[17] Andreini C, Banci L, Bertini I, et al Counting the zinc-proteins encoded in the human genome. J Proteome Res. 2006;5:196–201.

[18] Dardenne M. Zinc and immune function. Eur J Clin Nutr. 2002;56(suppl 3):S20–S23.

[19] Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM, Ugolini S. Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science. 2011 Jan 7;331(6013):44-9.

[20] Korant BD, Kauer JC, Butterworth BE. Zinc ions inhibit replication of rhinoviruses. Nature. (1974) 248:588–90.

[21] Suara RO, Crowe JE Jr. Effect of zinc salts on respiratory syncytial virus replication. Antimicrob Agents Chemother. (2004) 48:783–90.

[22] te Velthuis AJ, van denWorm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. (2010) 6:e1001176.

[23] Wei Z, Burwinkel M, Palissa C, Ephraim E, Schmidt MF. Antiviral activity of zinc salts against transmissible gastroenteritis virus in vitro. VetMicrobiol. (2012) 160:468–72.Nutritional supplementation in the context of COVID-19 pandemia – BIOCYTE 12

[24] Kaushik N, Anang S, Ganti KP, Surjit M. Zinc: a potential antiviral against hepatitis E virus infection? DNA Cell Biol. (2018) 37:593–9.

[25] Read SA, Obeid S, Ahlenstiel C, Ahlenstiel G. The Role of Zinc in Antiviral Immunity. Adv Nutr. (2019) 10:696–710.

[26] Rahman MT, Idid SZ. Can Zn Be a Critical Element in COVID-19 Treatment? Biol Trace Elem Res. (2020).

[27] Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP, Aschner M, Gritsenko VA, Alekseenko SI, et al. Zinc and respiratory tract infections: perspectives for COVID19 (Review). Int J Mol Med. (2020) 46:17–26.

[28] Sturniolo GC, Fries W, Mazzon E, Di Leo V, Barollo M, D’Inca R. Effect of zinc supplementation on intestinal permeability in experimental colitis. J Lab Clin Med. (2002) 139:311–5.

[29] Shin K, Fogg VC,Margolis B. Tight junctions and cell polarity. Annu Rev Cell Dev Biol. (2006) 22:207-35.

[30] Finamore A, Massimi M, Conti Devirgiliis L, Mengheri E. Zinc deficiency induces membrane barrier damage and increases neutrophil transmigration in Caco-2 cells. J Nutr. (2008) 138:1664–70.

[31] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev. (2020) 53:25–32.

[32] Name JJ, Souza ACR, Vasconcelos AR, Prado PS, Pereira CPM. Zinc, Vitamin D and Vitamin C: Perspectives for COVID-19 With a Focus on Physical Tissue Barrier Integrity. Front Nutr. 2020 Dec 7;7:606398.

[33] Ananda S Prasad, Frances WJ Beck, Bin Bao, James T Fitzgerald, Diane C Snell, Joel D Steinberg, Lavoisier J Cardozo, Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 85, Issue 3, March 2007, Pages 837–844.

[34] Lesourd BM. Nutrition and immunity in the elderly: modification of immune responses with nutritional treatments. Am J Clin Nutr. 1997;66:478S–484S.

[35] Tuerk MJ, Fazel N. Zinc deficiency. Curr Opin Gastroenterol. 2009;25:136–143.

[36] Haase H, Rink L. Multiple impacts of zinc on immune function. Metallomics. 2014;6:1175–1180.

[37] World Health Organization. Childhood and Maternal Undernutrition (2002). Chapter 4. Available online at: https://www.who.int/whr/2002/chapter4/en/index3.html (accessed April 17, 2020).

[38] Awotiwon AA, Oduwole O, Sinha A, et al Zinc supplementation for the treatment of measles in children. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(6)

[39] Lassi ZS, Moin A, Bhutta ZA. Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev.2016;(12)

[40] Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(6)

[41] Hulisz D. Efficacy of zinc against common cold viruses: an overview. J Am Pharm Assoc (2003). 2004 Sep-Oct;44(5):594- 603.

[42] Hemilä H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. JRSM Open. 2017;8:205427041769429.

[43] Wang X, Valenzano MC, Mercado JM, Zurbach EP, Mullin JM. Zinc supplementation modifies tight junctions and alters barrier function of CACO-2 human intestinal epithelial layers. Dig Dis Sci. (2013) 58:77–87.

[44] Arumugam VA, Thangavelu S, Fathah Z. COVID-19 and the world with co-morbidities of heart disease, hypertension and diabetes. J Pure Appl Microbiol. (2020) 14:1623–38.

[45] Dhama K, Patel SK, Kumar R, Rana J, Yatoo MI, Kumar A, et al. Geriatric population during the COVID-19 pandemic: problems, considerations, exigencies, and beyond. Front Public Health. (2020) 8:574198.

[46] Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. (2020) 323:1061–9.

[47] Chen MD, Lin PY, Lin WH, Cheng V Zinc in hair and serum of obese individuals in Taiwan. Am J Clin Nutr 1988 48:1307-9. Nutritional supplementation in the context of COVID-19 pandemia – BIOCYTE 13

[48] Di Martino G, Matera MG, De Martino B, Vacca C, Di Martino S, Rossi F. Relationship between zinc and obesity. J Med. (1992) 24:177–83.

[49] Marreiro DN, Fisberg M, Cozzolino SM. Zinc nutritional status in obese children and adolescents. Biol Trace Elem Res. (2002) 86:107–22.

[50] Ozata M, Mergen M, Oktenli C, Aydin A, Sanisoglu SY, Bolu E, et al. Increased oxidative stress and hypozincemia in male obesity. Clin Biochem. (2002) 35:627–31.

[51] Pisano M, Hilas O. Zinc and taste disturbances in older adults: a review of the literature. Consult Pharm 2016 31:267-70.

[52] Haase H, Rink L. The immune system and the impact of zinc during aging. Immun Ageing. (2009) 6:9.

[53] Mahajan SK, Prasad AS, Lambujon J, Abbasi AA, BriggsWA, McDonald FD. Improvement of uremic hypogeusia by zinc: a double-blind study. Am J Clin Nutr. (1980) 33:1517–21.

[54] Eggert JV, Siegler RL, Edomkesmalee E. Zinc supplementation in chronic renal failure. Int J Pediatr Nephrol. 1982 3:21-4.

[55] Mahajan SK, Prasad AS, Rabbani P, Briggs WA, McDonald FD. Zinc deficiency: a reversible complication of uremia. Am J Clin Nutr. (1982) 36:1177–83.

[56] Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: a systematic review. J Med Virol. 2020;92:479–490.

[57] Jothimani D, Kailasam E, Danielraj S, Nallathambi B, Ramachandran H, Sekar P, Manoharan S, Ramani V, Narasimhan G, Kaliamoorthy I, Rela M. COVID-19: Poor outcomes in patients with zinc deficiency. Int J Infect Dis. 2020 Nov;100:343-349.

[58] Lordan R, Rando HM, Consortium CR, Greene CS. Dietary Supplements and Nutraceuticals Under Investigation for COVID- 19 Prevention and Treatment. ArXiv [Preprint]. 2021 Feb 3.

[59] Anti-inflammatory/Antioxidant Oral Nutrition Supplementation on the Cytokine Storm and Progression of COVID-19: A Randomized Controlled Trial Mahmoud Abulmeaty FACN M. D. clinicaltrials.gov (2020-09-18) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323228

[60] Coronavirus Disease 2019- Using Ascorbic Acid and Zinc Supplementation (COVIDAtoZ) Research Study A Randomized, Open Label Single Center Study Milind Desai clinicaltrials.gov (2021-02-16) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04342728

[61] Elmadfa I, Meyer AL. The role of the status of selected micronutrients in shaping the immune function. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2019;19:1100–1115.

[62] Carr AC, Maggini S. Vitamin C and immune function. Nutrients. 2017;9:1211.

[63] Yuanyuan Chen, Guangyan Luo, Jiao Yuan, Yuanyuan Wang, Xiaoqiong Yang, Xiaoyun Wang, Guoping Li, Zhiguang Liu, Nanshan Zhong, “Vitamin C Mitigates Oxidative Stress and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Severe Community-Acquired Pneumonia and LPS-Induced Macrophages”, Mediators of Inflammation, vol. 2014.

[64] Jovic TH, Ali SR, Ibrahim N, Jessop ZM, Tarassoli SP, Dobbs TD, et al. Could vitamins help in the fight against COVID-19? Nutrients. (2020) 12:2550.

[65] Feyaerts AF, Luyten W. Vitamin C as prophylaxis and adjunctive medical treatment for COVID-19? Nutrition. (2020) 79– 80:110948.

[66] Herold T, Jurinovic V, Arnreich C, Lipworth BJ, Hellmuth JC, von Bergwelt-Baildon M, et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol. (2020) 146:128–36 e124.

[67] Arvinte C, Singh M, Marik PE. Serum Levels of Vitamin C and Vitamin D in a Cohort of Critically Ill COVID-19 Patients of a North American Community Hospital Intensive Care Unit in May 2020: A Pilot Study. Med Drug Discov. 2020 Dec;8:100064.

[68] Chiscano-Camón, L., Ruiz-Rodriguez, J., Ruiz-Sanmartin, A. et al. Vitamin C levels in patients with SARS-CoV-2-associated acute respiratory distress syndrome. Crit Care 24, 522 (2020).

[69] Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):

[70] Hemilä H, Louhiala P. Vitamin C for preventing and treating pneumonia. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(8):CD005532.

[71] Hemilä H. Vitamin C and infections. Nutrients. 2017;9:339.

[72] Hemilä H. Vitamin C intake and susceptibility to pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 1997;16:836–837.Nutritional supplementation in the context of COVID-19 pandemia – BIOCYTE 14

[73] Hemilä H. Vitamin C and SARS coronavirus. J Antimicrob Chemother. 2003;52:1049–1050.

[74] Hemilä H, Chalker E. Vitamin C Can Shorten the Length of Stay in the ICU: A Meta-Analysis. Nutrients. 2019 Mar 27;11(4):708.

[75] Hemilä, H., Chalker, E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: a metaregression analysis. j intensive care 8, 15 (2020).

[76] Song WC, FitzGerald GA. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. J Clin Invest. 2020 Aug 3;130(8):3950-3953.

[77] José RJ, Williams A, Manuel A, Brown JS, Chambers RC. Targeting coagulation activation in severe COVID-19 pneumonia: lessons from bacterial pneumonia and sepsis. Eur Respir Rev. 2020 Oct 1;29(157):200240.

[78] Tyml K. Vitamin C and Microvascular Dysfunction in Systemic Inflammation. Antioxidants (Basel). 2017 Jun 29;6(3):49.

[79] Carr AC, Rowe S. The Emerging Role of Vitamin C in the Prevention and Treatment of COVID-19. Nutrients. 2020 Oct 27;12(11):3286.

[80] Zabetakis I, Lordan R, Norton C, Tsoupras A. COVID-19: The Inflammation Link and the Role of Nutrition in Potential Mitigation. Nutrients. 2020 May 19;12(5):1466.

[81] Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc Nutr Soc. 2012;71:50–61.

[82] Klotman ME, Chang TL. Defensins in innate antiviral immunity. Nat Rev Immunol. (2006) 6:447–56.

[83] Crane-Godreau MA, Clem KJ, Payne P, Fiering S. Vitamin D deficiency and air pollution exacerbate COVID-19 through suppression of antiviral peptide LL37. Front Public Health. (2020) 8:232.

[84] Munshi R, Hussein MH, Toraih EA, Elshazli RM, Jardak C, Sultana N, et al. Vitamin D insufficiency as a potential culprit in critical COVID-19 patients. J Med Virol. (2020). doi: 10.1002/jmv.26360. [Epub ahead of print].

[85] Greiller CL, Martineau AR. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients. 2015;7:4240–4270.

[86] Gois, P.H.F.; Ferreira, D.; Olenski, S.; Seguro, A.C. Vitamin D and Infectious Diseases: Simple Bystander or Contributing Factor? Nutrients 2017, 9, 651.

[87] Gruber-Bzura, B.M. Vitamin D and Influenza—Prevention or Therapy? Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2419.

[88] Charoenngam, N.; Holick, M.F. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients 2020, 12, 2097.

[89] Hughes DA, Norton R. Vitamin D and respiratory health. Clin Exp Immunol. 2009 Oct;158(1):20-5.

[90] An-Sofie Vanherwegen, Conny Gysemans, Chantal Mathieu, Regulation of Immune Function by Vitamin D and Its Use in Diseases of Immunity, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, Volume 46, Issue 4, 2017, Pages 1061-1094

[91] Grant W, Lahore H, McDonnell S, et al Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID- 19 infections and deaths. Nutrients. 2020;12:988;

[92] Aranow C Vitamin D and the Immune SystemJournal of Investigative Medicine 2011;59:881-886.

[93] Clairmont A, Tessman D, Stock A, Nicolai S, Stahl W, Sies H. Induction of gap junctional intercellular communication by vitamin D in human skin fibroblasts is dependent on the nuclear receptor. Carcinogenesis. (1996) 17:1389–91.

[94] Gniadecki R, Gajkowska B, HansenM. 1,25-dihydroxyvitamin D3 stimulates the assembly of adherens junctions in keratinocytes: involvement of protein kinase C. Endocrinology. (1997) 138:2241–8.

[95] Chen H, Lu R, Zhang YG, Sun J. Vitamin D receptor deletion leads to the destruction of tight and adherens junctions in lungs. Tissue Barriers. (2018) 6:1–13.

[96] Jolliffe DA, Griffiths CJ, Martineau AR. Vitamin D in the prevention of acute respiratory infection: systematic review of clinical studies. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013 Jul;136:321-9.

[97] Zhou Y-F, Luo B-A, Qin L-L, et al The association between Vitamin D deficiency and community-acquired pneumonia: a meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore). 2019;98:e17252.Nutritional supplementation in the context of COVID-19 pandemia – BIOCYTE 15

[98] Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.

[99] Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. (2020) 32:1195–8.

[100] Daneshkhah A, Agrawal V, Eshein A, Subramanian H, Roy HK, Backman V. The possible role of Vitamin D in suppressing cytokine storm and associated mortality in COVID-19 Patients. medRxiv. (2020) 2020.2004.2008.20058578.

[101] D’Avolio, A.; Avataneo, V.; Manca, A.; Cusato, J.; De Nicolò, A.; Lucchini, R.; Keller, F.; Cantù, M. 25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Lower in Patients with Positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients 2020, 12, 1359.

[102] D. De Smet, K. De Smet, P. Herroelen, S. Gryspeerdt, G.A. Martens Vitamin D deficiency as risk factor for severe COVID- 19: a convergence of two pandemics medRxiv 2020.05.01.20079376

[103] Nurshad Ali, Role of vitamin D in preventing of COVID-19 infection, progression and severity, Journal of Infection and Public Health, Volume 13, Issue 10, 2020, Pages 1373-1380.

[104] Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, Vinker S, Golan Cohen A, Green I, Frenkel-Morgenstern M. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J. 2020 Sep;287(17):3693-3702.

[105] Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results. JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2019722.

[106] Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Griffin G, Kenny RA. Perspective: Vitamin D deficiency and COVID-19 severity – plausibly linked by latitude, ethnicity, impacts on cytokines, ACE2 and thrombosis. J Intern Med. 2021 Jan;289(1):97-115.

[107] José L Hernández, Daniel Nan, Marta Fernandez-Ayala, Mayte García-Unzueta, Miguel A Hernández-Hernández, Marcos López-Hoyos, Pedro Muñoz-Cacho, José M Olmos, Manuel Gutiérrez-Cuadra, Juan J Ruiz-Cubillán, Javier Crespo, Víctor M Martínez-Taboada, Vitamin D Status in Hospitalized Patients with SARS-CoV-2 Infection, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, dgaa733.

[108] Jain, A., Chaurasia, R., Sengar, N.S. et al. Analysis of vitamin D level among asymptomatic and critically ill COVID-19 patients and its correlation with inflammatory markers. Sci Rep 10, 20191 (2020).

[109] Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, et al. “Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID- 19: A pilot randomized clinical study”. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;203:105751.

[110] Ling, S.F.; Broad, E.; Murphy, R.; Pappachan, J.M.; Pardesi-Newton, S.; Kong, M.-F.; Jude, E.B. High-Dose Cholecalciferol Booster Therapy is Associated with a Reduced Risk of Mortality in Patients with COVID-19: A Cross-Sectional Multi-Centre Observational Study. Nutrients 2020, 12, 3799.

[111] Improving Vitamin D Status in the Management of COVID-19 – Aldo Montano-Loza clinicaltrials.gov (2020-06-03) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04385940

[112] Cholecalciferol to Improve the Outcomes of COVID-19 Patients – Full Text View – ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04411446

[113] COvid-19 and Vitamin D Supplementation: a Multicenter Randomized Controlled Trial of High Dose Versus Standard Dose Vitamin D3 in High-risk COVID-19 Patients (CoVitTrial) – Full Text View – ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344041

[114] Lips P, Cashman KD, Lamberg-Allardt C, Bischoff-Ferrari HA, Obermayer-Pietsch B, Bianchi ML, Stepan J, El-Hajj Fuleihan G, Bouillon R. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur J Endocrinol. 2019 Apr;180(4):P23-P54.

[115] Communiqué de l’Académie nationale de Médecine : Vitamine D et Covid-19 – Académie nationale de médecine | Une institution dans son temps https://www.academiemedecine.fr/communique-de-lacademie-nationale-de-medecinevitamine-d-et-covid-19/

[116] Covid-19: Public health agencies review whether vitamin D supplements could reduce risk – Ingrid Torjesen BMJ (2020- 06-19) https://doi.org/ghr94pNutritional supplementation in the context of COVID-19 pandemia – BIOCYTE 16

[117] Avoidance of vitamin D deficiency to slow the COVID-19 pandemic – Martin Kohlmeier – BMJ Nutrition, Prevention & Health (2020-06) https://doi.org/ghr94q

[118] Name JJ, Souza ACR, Vasconcelos AR, Prado PS, Pereira CPM. Zinc, Vitamin D and Vitamin C: Perspectives for COVID-19 With a Focus on Physical Tissue Barrier Integrity. Front Nutr. 2020 Dec 7;7:606398.